2018执业药师《西药一》重要考点总结：第二章第三节

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第2章 药物的结构与药物作用

第三节 药物化学结构与药物代谢

考点一：药物代谢反应的分类

第Ⅰ相生物转化：生物转化(官能团化反应)，药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露出极性基团(羟基、羧基、巯基、氨基等)。

第Ⅱ相生物结合：Ⅰ相的产物与体内内源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。

考点二：药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律(2015年A型题，2017年B型题，共4分)

1.含芳环的药物

氧化为主，其中主要是酚羟基化。通常发生在立体位阻较小的部位;如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢;芳环羟基化反应还受立体异构体的影响。

例：苯妥英一个苯环羟基化，失去活性;保泰松：羟布宗，作用增强，毒性降低。

2.烯烃和炔烃的药物

主要是氧化，烯烃氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物。

炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。如甾体化合物炔雌醇主要发生酶去活化作用。

3.含饱和碳原子的药物

主要是氧化为主，例如地西泮羰基α-碳的羟基化反应。

4.含卤素的药物

主要是氧化脱卤，如氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450 酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

5.胺类药物

胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应;二是发生N-氧化反应。

取代基的体积越小，越易脱去。叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这与它们之间的脂溶性有关。利多卡因进入血脑屏障后产生的脱乙基代谢产物会引起中枢神经系统的副作用。

6.含氧的药物

主要发生O-脱烷基，另外还有醇的氧化，酮的还原。

(1)醚类药物：氧化O-脱烷基化反应

(2)醇类和羧酸类药物：含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。如非甾体抗炎药甲芬那酸经代谢生成相应的羧酸代谢物。

(3)酮类药物：酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇。

7.含硫的药物

主要以氧化为主。

(1)硫醚的S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化S-脱烷基生成硫醇(酚)和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6-甲基巯嘌呤经氧化代谢，脱S-甲基得6-巯基嘌呤。

(2)硫醚的S-氧化反应：硫醚类药物氧化生成亚砜，亚砜进一步氧化生成砜。如驱虫药阿苯哒唑经氧化代谢生成亚砜化合物，其生物活性比氧化代谢前提高，发挥驱虫作用。

(3)含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：

如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥,使脂溶性下降，作用强度有所减弱。抗肿瘤药物塞替派在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替哌。

(4)亚砜类药物的代谢：

例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。

8.含硝基的药物(还原)

芳香族硝基可被还原成芳香胺基,还原得到的羟胺毒性大。

9.酯和酰胺类药物(水解)

(1)水解条件：酯酶、酰胺酶或 酸碱条件下。

(2)特点

①酰胺比酯更稳定而难以水解：普鲁卡因胺在体内水解速度比普鲁卡因慢。

②酰胺也可N-氧化为羟胺(致癌毒性高)：非那西汀毒性来自其N-羟基化代谢物(已淘汰)。

③酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性：丙胺卡因在体内只有R-(-)异构体被水解。

考点三：药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律(2015年A型题、X型题，2016年A型题、B型题，2017年A型题，共6分)

1.与葡萄糖醛酸的结合：①最普遍;②四种类型(O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化);③举例：氯霉素-灰婴综合征(婴儿体内缺乏这种酶，无法代谢)。

2.与硫酸的结合：含(羟基、氨基和羟氨基)药物与硫酸基成酯;形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。

3.与氨基酸的结合：含羧基药物+氨基(来自氨基酸)→酰胺;甘氨酸最常见;举例：水杨酸代谢。

4.与谷胱甘肽的结合：谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含硫醇基(巯基-SH)的三肽化合物;代表药：白消安。谷胱甘肽与酰卤结合反应是解毒的。

5.乙酰化结合：结合对象——伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼;结合后极性减小，去活化;亲水性降低。举例：对氨基水杨酸乙酰化代谢。

6.甲基化结合：较少见;结合对象——酚羟基、氨基、巯基;结合后极性减小，去活化;亲水性降低。

【酚羟基的甲基化反应】

针对儿茶酚胺结构药物(名字含“多巴”和“肾上腺素”的药物)

特点：①区域选择性(仅发生在3-位的酚羟基);②化学选择性(仅针对邻二酚羟基)

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