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一、概述
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，又称噬血细胞综合征，是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活 化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。依据病因又分为原 发性HLH(primary HLH, pHLH)和继发性HLH(secondary HLH, sHLH)两种类型。pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常;sHLH可继发于各种病毒(如EBV)、细菌、寄 生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。
二、适用范围
满足2004年国际组织细胞协会制定的诊断标准的HLH患儿。
三、诊断
(一)临床表现
1.发热：最常见，间断或持续发热，体温常>38.5℃，热型不定，可呈波动性或迁延性，也可自行消退。
2.肝、脾、淋巴结肿大：往往显著并呈进行性发展，脾 肿大更有临床意义，部分患者伴有黄疸。
3.皮疹：多样，可为全身斑丘疹、红斑、水肿、麻疹样皮疹、脂膜炎等。
4.中枢神经系统受累：多见于pHLH、EBV-HLH等，有报道 73%家族性HLH(Familial HLH, FHL)在确诊时有CNS受累，临床主要表现为抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅 神经损伤及智力障碍等。
5.贫血、出血：出血包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中枢等内脏出血。贫血则由出血以及细胞因子抑制骨髓造血所致。
6.呼吸系统：可表现为咳嗽、气促、呼吸困难，听诊可 闻及湿啰音，严重时可出现浆膜腔积液。
(二)实验室检查
1.血常规：可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血 最多见。
2.骨髓象：早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重 程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞 浸润，晚期噬血现象阳性率高。骨髓内未发现噬血细胞不能 排除HLH，应密切结合临床。
3.肝功能：可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程 度升高或胆红素升高，与肝脏受累程度一致。
4.凝血功能：在疾病活动期，常有凝血功能异常，低纤维蛋白原血症，活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，凝血酶原时间(PT)延长。
5.脂类代谢：病程早期即可出现高甘油三酯血症，此外可有低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白减低。
6.细胞因子浓度：动态监测细胞因子水平可以判断疾病严重程度及活动情况。可溶性CD25(sCD25)即可溶性IL-2受体α链明显升高是诊断HLH的重要标准之一，考虑到各实验室间的误差也可将sCD25>均数±2SD视为有诊断意义。其他细胞因子如IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明显升高。
7.铁蛋白：多数患者铁蛋白明显升高，该项检查与疾病 的转归密切相关，可作为检测临床疗效的指标。
8.细胞毒功能学检查：包括 NK 细胞功能、CD107a、穿孔素、颗粒酶、Munc13-4 等，持续性 NK 细胞功能明显下降，和(或)流式细胞学检查 NK/CTL 细胞表面上述蛋白表达水 平下降，应注意 FHLH 的可能性。
9.腹部B超：可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况，同时探查有无脏器实质异常及各种占位性病变，在助诊HLH的基础上进一步完善病因诊断。
10.胸部CT：肺部受累的患儿可表现为间质性肺炎，重者 也可有斑片状或大片影等肺实质受累改变及胸腔积液等表现。
11.头部MRI：中枢神经系统各个部位均可受累，早期多表现为脑沟回增深、增宽等软脑膜受累征象，主要为淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变;也可有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。
12.脑脊液(CSF)检查：如病人病情允许，HLH患儿均应进行脑脊液检查，如合并中枢受累，CSF中细胞数或蛋白升高，细胞以淋巴细胞升高为主，可有单核细胞，少部分患儿可见噬血细胞。脑脊液异常改变是HLH预后不良的重要因素。
13.病原学检查：用于鉴别感染因素导致的HLH，包括EBV、CMV、HSV、HHV-6、HHV-8、腺病毒和微小病毒B19等抗体DNA的检测，以及支原体、结核、布氏杆菌、黑热病等相关 检测
14.HLH相关性基因检查：已发现约20余种基因缺陷与原发性HLH的发病密切相关，可通过基因测序的方法予以精确测定，具体基因包括PRF1, UNCl3D, STX11, STXBP2, RAB27A, LYST, SH2D1A, BIRC4, ITK, AP3B1, MAGT1, CD27等。基因检查发现有突变，应该结合NK活性、CD107a表达等功能试验结合综合判断。
15.其他：多数患者LDH明显增高，此外肾脏受累可有血尿、蛋白尿，重者可有氮质血症;脑实质受累时脑电图检测可有异常改变。
(三)儿童HLH的诊断标准
目前仍参照国际组织细胞协会2004 年制定的诊断标准。
(四)鉴别诊断
HLH的诊断并不困难，由于治疗方法不同，鉴别引起HLH的原因非常重要，pHLH主要通过基因学检测与sHLH相区别。sHLH主要包括感染相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH以及肿瘤相关HLH。
1.感染相关 HLH：以病毒感染最常见，主要见于疱疹病毒中的 EBV 感染，其他病毒如 CMV、其它疱疹病毒、流感病毒等，其他病原，如结核杆菌、布氏杆菌、支原体、杜氏利什曼原虫等均可导致 HLH 发生。感染相关 HLH 主要靠病原学诊断以鉴别。
2.继发于风湿免疫性疾病的 HLH：又称巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)。最常见于全身型幼年特发性关节炎，也常见于其他风湿免疫性疾病，该类疾病与其他 HLH 的主要区别是有风湿免疫性疾病的相关表现，如发热伴皮疹、关节炎、自身抗体滴度升高等。
3.肿瘤相关 HLH：多继发于血液系统恶性肿瘤，在儿童常见继发于淋巴瘤(尤其是间变性大细胞淋巴瘤或 NK/T 细 胞淋巴瘤)、白血病(多见于 T 细胞型)。朗格罕细胞组织细 胞增生症患儿也可并发 HLH。病理诊断是鉴别的关键。
四、治疗
(一)早期治疗
HLH 病情凶险，进展迅速。不及时治疗其生存时间很少超过 2 个月，所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH，需尽快(24～48 小时内)完成所有 HLH 确诊检查及相关病因学检查，一旦符合诊断标准，应立即开始治疗。
(二)分层治疗 HLH是一类综合征，可由多种原因引起，治疗应相对个体化，并非所有患者均严格按照HLH-1994方案完成全部疗程，对一些较轻的HLH患者(包括pHLH)单用激素可能控制病情。治疗过程中应密切观察病情变化，有条件的单位，可以监测细胞因子谱，随时评估，根据临床表现、细胞因子谱变化情况等评估结果及时调整治疗方案。对于难治复发病人在治疗过程中仍需不断查找原发病。
1.原发病的治疗：根据引起HLH的不同原发病给予相应治疗。
2.化疗：目前以国际组织细胞协会的HLH-1994方案为基础，主要包括足叶乙甙、糖皮质激素和环孢素。
(1)诱导治疗(8周)
甲泼尼龙(MP)：静脉滴注，10 mg/(kg· d)×3 d， 5 mg/(kg· d)×3 d， 2 mg/(kg· d)×8 d，1 mg/(kg· d) ×2周，0.5 mg/(kg· d)×2周，0.25 mg/(kg· d)×1周，继于1周内减停，疗程共8周。VP-16：静脉滴注，100 mg/(m²·次)，2次/周×1周，1 次/周×7周。CSA：口服，5 mg/(kg· d)，分2次，每12小时1次，自 化疗第15天起。血药浓度(谷浓度)不超过200 μg/L。鞘注：化疗前(患儿出凝血功能允许的情况下)和化疗2周时(化疗前CSF异常)行腰穿，如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善(包括细胞数和蛋白疗，每周1次，共4周。 注：诱导治疗过程中需每1～2周评估病情及HLH诊断相关指标。
(2)维持治疗(9～40周)
除外pHLH和MAS，第8周评 估CR者不需要继续维持治疗，维持治疗的目的是为了需要移植的病人等待造血干细胞移植，诊断MAS的病人可按照相应 的疾病进行维持治疗。Dex：口服，10 mg/(m²·d)×3 d每2，周1次，第9周起。VP-16：静脉滴注，100 mg/(m²·次)，每2周1次，第10 周起。 CSA：继续口服，血药浓度(谷浓度)不超过200 μg/L。注：维持治疗中需要每4周评估HLH诊断相关指标，对于继发HLH(除外MAS)，病情完全缓解可停止HLH相关化疗。但如停药后出现HLH复发，则应及时控制病情后尽早开展造血干细胞移植治疗。
3.支持治疗：及时处理出血、感染和多脏器功能衰竭等 并发症是降低死亡率的重要因素。 4.造血干细胞移植：对于pHLH、反复复发或者经一线和二线治疗效果不佳的难治性HLH患儿应尽早接受造血干细胞移植。
五、疾病状态的定义
(一)临床反应(Clinical response)
满足以下5个条件，用于诱导治疗期，判断是否按该方案继续进行化疗。1.无发热;2.脾脏缩小;3.血小板>100×10⁹/L;4.纤维蛋白原正常;5.铁蛋白下降>25%。
(二)疾病无活动或完全缓解(Non-active disease or resolution)
用于判断8周诱导治疗后是否需要维持治疗。1.无发热;2.无脾肿大(部分病人可单独存在中度脾肿大);3.没有血细胞减低(血红蛋白>90 g/L，血小板>100 ×10⁹/L，中性粒细胞>1×10⁹/L);4.甘油三酯正常;5.铁蛋白<500μg/L;6.脑脊液正常(对于病初脑脊液不正常的患儿);7.可溶性CD25正常。
(三)疾病活动(Active disease)
治疗后未达到上述疾病无活动条件的病人。
(四)疾病再激活(Reactivation of disease)
已达到完全缓解，又出现以下8条中的3条及以上的病人。1.发热;2.脾肿大; 3.血小板<100×10⁹/L;4.甘油三酯>3 mmol/L;5.纤维蛋白原<1.5 g/L;6.骨髓发现噬血现象;7.铁蛋白>500μg/L;8.可溶性CD25>2400 U/L。注：如果出现新的CNS症状(除外其他疾病)便可诊断再激活。
六、随访
(一)停药后1年内每 3 个月左右行1次血常规、生化、凝血、sCD25、铁蛋白、EBV 检测(对于 EBV-HLH)、细胞毒功能(病初异常者复查)、颈部和腹部B超检查，有中枢受累患儿每 6 个月复查头颅 MRI。
(二)停药 1 年以后每年行1次血常规、生化检查和EBV检测(对于EBV-HLH)，并行常规儿童体格检查。出现复发症状随时复诊。
七、转诊条件
(一)从上级医院转诊到下级或基层医院
1.HLH诊断明确，HLH原发病明确;
2.HLH病情相对稳定，临床没有活动性出血及脏器功能衰竭表现;
3.治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。
(二)从基层医院转诊到上级医院
1.拟诊HLH但无法明确诊断或病因不明;
2.新诊断HLH，当地医院无治疗条件;
3.难治HLH病人，一线方案治疗无法控制病情;
4.难治复发或原发HLH病人当地无造血干细胞移植条件
