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肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)是儿童期最常见的肝脏肿瘤，90%发生于5岁以内。该病起病隐匿，早期多无症状，约20%的患儿在诊断时已发生远处转移。
手术切除肿瘤是HB的重要治疗手段，能否完整切除肿瘤是影响预后的关键因素，但若诊断明确后直接手术，肿瘤完全切除的比例仅为50%～60%，且单纯手术治疗的患儿容易术后复发。手术化疗对于提高外科手术的肿瘤完整切除率及降低肿瘤复发率
起到了重要作用，术后化疗则可进一步消除原位残留及远处转移病灶。目前以手术联合化疗为主的多学科诊治成为HB治疗的标准模式。
二、适用范围
小于18岁、经切除或活检获得病理组织标本而确诊的新发患儿;小于5岁、伴有腹部包块、存在典型的肝母细胞瘤影像学表现及血清甲胎蛋白异常升高患儿。
三、诊断
(一)临床表现
多以不规则局限性肝脏肿大为最初症状，肿块位于右腹或右上腹部。肿瘤生长迅速，有的可达脐下或超越中线，表面光滑，边缘清楚，硬度中等，略能左右移动，无压痛。起病隐匿。
早期除有轻度贫血外，一般情况多良好。晚期则出现黄疸、腹水、发热、贫血、体重下降，腹壁可见静脉怒张，并可因腹内巨大肿块造成呼吸困难。
(二)实验室检查
1.甲胎蛋白:甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)水平升高为HB重要的诊断标准之一，大多数HB病人AFP水平异常升高，HB病人的临床病情与AFP水平密切相关(不同年龄组儿童血清AFP水平见表1)。
2.其他实验室检查:血常规;血生化检查：肝功能(谷丙转氨酶、直接胆红素)及输血前传染病筛查：乙肝、丙肝抗体、梅毒、艾滋病毒检查;肾功能(尿素氮、肌酐、尿酸);电解质及血淀粉酶测定;乳酸脱氢酶;凝血功能;尿常规和粪常规。
3.影像学检查：胸部CT、腹部超声、腹部增强CT、头颅MRI和骨扫描(必要时)。
4.其他检查：心电图、超声心动图、心肌酶测定等心脏功能检查;骨髓细胞学检查(必要时)。
(三)临床诊断标准
1.小于5岁儿童伴有腹部包块，存在典型HB影像学表现及血清甲胎蛋白异常升高。
2.典型的影像学表现：腹部CT提示肝内单发或多发的实性为主的软组织包块，血供丰富，可侵犯重要血管，可见钙化灶及囊性坏死。腹部超声显示单发实质性包块，少数病例可为多发病灶，病灶边缘清晰，回声轻度增强。
(四)病理检查
1.免疫组织化学检测
(1)甲胎蛋白(AFP)、磷脂酰肌醇蛋白多糖3(glypican⁃3)、β-连接蛋白(β⁃catenin)、谷氨酰胺合成酶(GS)、波形蛋白(vimentin)、肝细胞抗原(hepatocytic antigen)、INI1(整合酶相互作用因子);
(2)检测CK7、CK19、CD34、Ki-67有助于提示肿瘤是否向胆管细胞分化、明确肝血窦之间肝细胞索的数目和肿瘤细胞的增殖指数。
2.组织学分型
(1)上皮型：
①胎儿型:a.单纯胎儿型伴核分裂活性低，(<2/10高倍视野));b.胎儿型，高核分裂活性，(≥2/10高倍视野));c.多形性胎儿型(分化差型);d.间变性胎儿型(核明显增大、深染、伴多形性)。
②胚胎型;
③小细胞未分化型(smallcellundifferentiated，SCU):a.INl-l阳性;b.INl-l阴性。
④巨小梁型;
⑤胆管母细胞型。
(2)上皮与间叶混合型：
①伴畸胎样特征的混合型
②间质来源(不伴畸胎样特征)的混合型
注：①如果肿瘤组织中含有间变性的成分，建议描述并列出百分比;②如为穿刺活检，建议至少送检5条穿刺组织，每条不少于1.0cm×0.3cm，以代表肿瘤的不同区域，并包含代表正常组织和肿瘤组织交界处的病变组织。获得的活细胞成分可供细胞遗传学分析。
(五)鉴别诊断
1.肝细胞癌:病理上HB与肝细胞癌细胞之间差别较大，可在是否存在明暗相间结构、细胞大小形态及有无髓外造血等方面除外;临床上肝细胞癌患者多为大年龄儿童，患儿或其母亲多有乙型肝炎病毒感染病史，血生化表现为肝功能异常及胆红素升高;影像学检查可见肝硬化表现。
2.肝脏畸胎瘤:肝脏原发畸胎瘤可与HB有相似的临床表现及AFP的升高，但影像学检查可见脂肪及钙化表现，病理检查可见至少2个或以上胚层组织或结构，呈现向不同胚层分化的表现，但畸胎瘤一般没有胎儿型或胚胎型HB区域。
3.其他儿童恶性肿瘤肝脏转移:神经母细胞瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤和促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤等，在获得病理穿刺标本时可通过病理检查明确诊断，此外血清肿瘤标记物、骨髓细胞学检查及影像学检查可协助诊断。
4.其他肝肿大的原因:如代谢性疾病、良性肝肿瘤如肝海绵状血管瘤等。
四、临床分期系统及危险度分组
(一)临床分期
1.PRETEXT(治疗前)分期与POST-TEXT(化疗后手术前)分期：PRETEXT(pretreatmentextentofdisease)仅指治疗前肿瘤累及肝脏的范围，主要用于评估初诊手术完整切除的可行性;POST-TEXT(post-treatmentextentof disease)则是指化疗后肝脏肿块的累及范围，主要用于评估延期手术完整切除的可行性。
各期定义如下：
⑴PRETEXT/POST-TEXTI：肿瘤局限在1个肝区，相邻的另外3个肝区无肿瘤侵犯;
⑵PRETEXT/POST-TEXTⅡ：肿瘤累及1个或2个肝区，相邻的另外2个肝区无肿瘤侵犯;
⑶PRETEXT/POST-TEXTⅢ：2个或3个肝区受累，另1个相邻的肝区未受累;
⑷PRETEXT/POST-TEXTⅣ：肿瘤累及所有4个肝区。
2.改良的COGEvans分期系统
Ⅰa期：肿瘤完全切除，组织病理学类型为单纯胎儿型;
Ⅰb期：肿瘤完全切除，除单纯胎儿型以外其他组织病理学类型;
Ⅱ期：肿瘤基本切除，有镜下残留;
Ⅲ期：肿块有肉眼残留;或基本切除伴淋巴结阳性;或肿瘤破裂或腹膜内出血;
Ⅳ期：诊断时发生远处转移，不论原发病灶是否完全切除。
(二)临床危险度分组
PRETEXT分期、Evans分期、诊断时AFP水平、病理亚型、是否存在远处转移等因素是评估HB预后的重要因素。综合SIOPEL及COG协作组的危险度分层标准，并结合我国实际情况，将初诊HB患儿分为极低危组、低危组、中危组和高危组。
1.极低危组：术后COG分期为Ⅰ期且组织病理学类型为分化良好的单纯胎儿型患儿。
2.低危组：符合以下任何1项或多项。①血清AFP≥100ng/ml的PRETEXTI期或Ⅱ期，且除外P+(侵犯门静脉)、V+(侵犯下腔静脉或者肝静脉)、M+(远处转移)、E+(肝外腹内疾
病)、H+(肿瘤破裂或腹膜内出血)、N+(侵犯淋巴结);②术后COG分期为I期或Ⅱ期，且组织病理学类型为非单纯胎儿型和非小细胞未分化型。
3.中危组：符合以下任何1项或多项。①术前PRETEXTⅢ期;②术后COG分期为I期或Ⅱ期，且组织病理类型为小细胞未分化型;③术后COG分期为Ⅲ期。
4.高危组：符合以下标准任何一条均为高危组。①血清AFP<100ng/ml;②术前PRETEXTⅣ期;③术后COG分期为Ⅳ期;④P+(侵犯门静脉)、V+(侵犯下腔静脉或者肝静脉)。
五、治疗
目前国际上儿童HB的治疗原则相似，该规范的治疗原则和细则重点参考COG、欧洲国际儿童肝肿瘤协作组和CCCG-HB方案，提供的以下治疗方案各医院根据各自情况选择应用。部分病人可结合所在医院实际情况适当改良。
特殊治疗措施的选择以及适应证建议参考《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗老师共识CCCG-HB-2016》【中华小儿外科杂志2017年第38卷第10期】的相关细则。
(一)手术治疗
1.初诊手术切除指征：
(1)美国麻醉师协会评分1～2级;
(2)经影像学评估，残存肝脏组织大于原体积的35%，功能能够满足代谢需要;
(3)PRETEXTI、Ⅱ期的单发肿瘤病灶，距离重要血管有足够间隙(≥1cm);
(4)预计镜下残留(COGⅡ期)无需二次手术者。
2.延期手术指征：
(1)PRETEXTⅢ期、Ⅳ期患儿，在活检明确诊断先行新辅助化疗后，再行延期手术;
(2)化疗后评估为POST-TEXTI期、Ⅱ期，或没有重要血管(门静脉或下腔静脉)累及的POST-TEXTⅢ期患儿，可行肝叶切除或分段切除;
(3)对PRETEXTⅣ期和化疗后评估为POST-TEXTⅢ期并伴有下腔静脉(V+)或门静脉(P+)累及的患儿，应该尽早转入具有复杂肝段切除或肝移植能力的医院治疗;
(4)化疗后仍残留肺或脑单发转移病灶者，可行残留病灶手术切除。
(二)化疗
1.极低危组患儿术后不化疗，密切随访。
2.低危组化疗方案：
C5V(顺铂+5-氟脲嘧啶+长春新碱)：顺铂90mg/m²，避光持续静滴≥6h，第1天;5-氟脲嘧啶600mg/m²，静滴4h，第2天;长春新碱1.5mg/m²，静推(单次最大剂量≤2mg)，第2天。每21天1个化疗周期，总疗程为4～6个周期。
3.中危组化疗方案：
C5VD(顺铂+5-氟脲嘧啶+长春新碱+阿霉素)：顺铂90mg/m²，避光持续静脉滴注≥6h，第1天;5-氟脲嘧啶600mg/m²，静脉滴注4h，第2天;长春新碱1.5mg/m²，静脉射(单次最大剂量≤2mg)，第2天;阿霉素25mg/m²，静脉滴注6h，第2、3天。每21天1个化疗周期，化疗2～4个周期后择期手术，总疗程为6～8个周期。
4.高危组化疗方案：
顺铂+阿霉素：顺铂80mg/m²，避光、持续静滴≥6h，第1天;阿霉素30mg/m²，静脉滴注6h，第2、3天。卡铂+阿霉素：卡铂500mg/m²，静脉滴注2h，第1天;阿霉素20mg/m²，静脉滴注6h，第1、2天。异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷：异环磷酰胺1.5g/m²，静滴2～3h，第1～5天;卡铂450mg/m²，静脉滴注2～4h，第1天;依托泊苷100mg/m²，静脉滴注2～4h，第1～3天。每21天1个化疗周期，顺铂+阿霉素化疗3个周期后评估，可行手术切除者，术后应用卡铂+阿霉素方案继续化疗，总疗程为6～10个周期。顺铂+阿霉素方案化疗3个周期后评估，未能手术切除者，改为异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷方案，化疗2个周期后继续评估手术，总疗程为8～10个周期。
(三)肝移植
化疗后评估为POST-TEXTⅣ期或POST-TEXTⅢ期伴有肝静脉或下腔静脉等重要血管受累，无法进行手术的病例可考虑行肝移植。
六、并发症及辅助治疗
(一)肿瘤破裂出血
虽然肿瘤破裂出血的发病率不高，但一旦自发破裂出血或因医源性穿刺而出现破裂出血时，会严重威胁患儿生命安全。临床表现与出血量及出血部位相关，肿瘤内部出血时临床症状较轻，肿瘤被膜破裂出血时可表现为剧烈腹痛、腹膜刺激征、贫血貌、心率加快，严重者出现失血性休克表现。
血常规表现为血红蛋白及红细胞比容下降。腹部超声、CT等检查提示肝占位病变及出血灶、腹腔内浑浊游离液体等。治疗上可选择外科手术止血或者介入治疗，当患儿不能接受手术治疗时，可行内科治疗，限制活动，可给予腹带加压包扎，失血性休克的病人应及时予抗休克治疗，可输注凝血因子、血浆及止血药物。
(二)心脏毒性
主要指蒽环类药物的心脏毒性，包括急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等;后者为不可逆的充血性心力衰竭，与药物累积剂量相关。
一旦心功能检测提示心脏射血分数<55%或轴缩短分数<28%，若能证明左心功能异常和细菌感染有关，可以继续使用蒽环类抗生素，否则应该暂停，直到射血分数≥55%或轴缩短分数≥28%。根据蒽环类药物使用剂量或心肌损伤程度选择右丙亚胺(Zinecard)、左旋肉碱等药物。
(三)肝脏毒性
治疗过程中根据临床情况检查肝功能，不宜过度频繁。每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗，维持治疗期间4～8周1次，无特殊者可12周检查1次。注：单纯ALT/AST升高不超过正常高限的10倍者化疗可不作任何调整;ALT/AST达正常高限10倍以上时可延缓化疗，1周后仍有异常者可以在严密观察下化疗。
(四)神经毒性
长春新碱单次剂量不得超过2mg。常见的轻度毒性有下颌疼痛、便秘、深反射减弱。有时可以有发声障碍，但应和念珠球菌性喉炎相鉴别。如果有持续存在的腹部绞痛、步态不稳、严重的疼痛或抗利尿激素异常分泌(SIADH)等明显的中毒表现者应减量使用或停用。
(五)肾脏毒性
铂类药物：患儿伴有肾脏功能障时可导致铂类药物排泄延迟，从而加重血液学及非血液学毒副作用。所以在血清肌酐>100µmol/L或>2倍正常值时应该让患儿通过口服或静脉途径水化。水化后检查内生肌酐清除率(CCR)或同位素肾图测算肾小球滤过率。
(六)听力损害
应用顺铂及卡铂时可能会对患儿听力产生影响，造成听力下降，故应在每次化疗前行听力检查了解患儿听力情况，出现听力损伤时可减少顺铂或卡铂的应用量。
(七)中性粒细胞缺乏伴发热
粒细胞缺乏合并感染，来势凶猛，进展迅速，因此及时对感染进行恰当处理至关重要。在取送各种培养后，须立即给予初始经验性治疗，待病原体明确后，再进行针对性治疗。
(八)预防卡氏肺囊虫感染
建议长期服用复方磺胺甲噁唑(SMZco)预防卡氏肺囊虫感染，25mg/(kg·d)，分两次，最大剂量每次0.5g，bid，每周3天。直至化疗结束后3个月。
(九)血液副作用
1.贫血：一般可以通过输注红细胞缓解贫血，血红蛋白60g/L以下必须输注。
2.血小板减少：血小板计数小于20×10⁹/L时应输注血小板，伴有明显出血症状或感染表现时输注指征可适当放宽。
3.中性粒细胞缺乏：对预期会出现较长时间粒细胞缺乏者可以使用粒细胞集落刺激因子。以上化疗药物毒性分级标准详见附表2
七、疗效评估标准
1.完全缓解(CR)：体格检查及CT或MRI显示肿瘤完全消失，且AFP正常4周以上。
2.部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥50%，无任何新发或疾病进展的证据。
3.疾病稳定(SD)：肿瘤缩小<50%，无任何肿瘤增大或新发病损证据;。
4.疾病进展(PD)：肿瘤增大≥25%，或有新发肿瘤或AFP升高。
5.复发(Recurrence)：活检证实;明确的影像学证据且血清AFP4周内连续3次增高。
八、随访
第1年体格检查、AFP/1个月，胸片，腹部B超每3个月一次;第2～3年体格检查、AFP、胸片，腹部B超每6个月一次;第3～5年体格检查、AFP，胸片，腹部B超每12个月一次;存在肺转移患儿胸需CT检查，第1年3个月一次，第2年4个月一次，第3～4年6个月一次。
脏器功能损害：应用铂类者进行听力检查至停药后2年;行心电图检查和心脏超声检查至停药后2年。
九、转诊条件
(一)适用对象
1.存在腹痛、腹部包块、甲胎蛋白明显升高临床可疑肝母细胞瘤的初诊患儿;
2.病理或临床诊断为肝母细胞瘤。
(二)转诊标准。
1.Ⅰ级转诊：症状及影像学怀疑肝母细胞瘤，如具有以下条件之一，则建议由县级医院转至上级医院。
(1)医院不具备进行B超、磁共振、CT等影像检查条件者;
(2)医院不具备进行肿瘤标记物检测条件者;
(3)无法临床诊断，医院不具备进行肿物活检条件者;
(4)医院不具备病理诊断条件者;
(5)医院无儿童肿瘤治疗经验者。
2.Ⅱ级转诊：符合以下条件之一者建议转诊至具有儿童肿瘤专科的省、市级医院。
(1)经就诊医院完成肿瘤标记物、影像检查、活检进一步检查仍无法明确诊断者(如当地多家医院病理会诊不一致或当地病理科无法确定诊断);
(2)当地医院无法完成肿瘤切除复杂手术者;
(3)出现肿瘤或治疗相关严重并发症，而当地医院无相关治疗经验者。
3.如具有以下条件之一，则建议由省、市级医院转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的当地医院。
(1)已在省市级医院明确诊断、分期、分组，及制定出治疗方案患者，但是，因无儿童患者化疗条件，不能实施后续治疗，可转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的当地医院继续完成后续治疗、评估、随访;
(2)已在省市级医院完成复杂肿瘤切除手术，严重并发症得到控制，但是，因无儿童患者化疗条件，不能实施后续治疗，可转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的当地医院继续完成后续治疗、评估、随访。
(三)不纳入转诊标准。
1.已明确诊断，且符合转诊标准，但已参加肝母细胞瘤相关临床研究者;
2.患儿符合转诊标准，但已因肿瘤进展、复发、肿瘤和/或治疗相关并发症等原因出现生命体征不稳定，长途转运存在生命危险者;
3.就诊的医院不具备影像检查、病理诊断、手术、化疗等技术条件，但同级其它医院可进行者;
4.经转诊双方医院评估，无法接受转诊患儿进一步诊疗者。
